STUDIO SCIENTIFICO MULTICENTRICO EFFETTUATO CON UN NUOVO PRODOTTO A BASE DI VITAMINA D3 E VITAMINA K-7 IN FORMULAZIONE SUBLINGUALE, IN PAZIENTI CON BASSI LIVELLI DI VITAMINA D

Lucia Villa, Maria Tripodoro, Antonia Cravotta, Maria Ferriero, Di Fiore Giovanni, Roberto Barbieri, Luisa Bartalini

 Summary

Il deficit di vitamina D coinvolge circa l’80% della popolazione adulta dato lo stile di vita che sempre di più  non favorisce all’esposizione solare. L’alimentazione non è sufficiente a colmare tale deficit, quindi occorre prendere in considerazione una supplementazione con nutraceutici mirati. Lo studio multicentrico ha dimostrato che in pazienti dermatologici con deficit di vitamina D, la somministrazione quotidiana di un nutraceutico sublinguale, ha riportato i valori di 25-idrossi Vitamina D a livelli normali in 3 mesi.

OBIETTIVO: l’end point primario dello studio è stato quello di valutare l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza di un nuovo nutraceutico nel riportare sopra 30ng/ml i valori di 25-idrossi vitamina D

PREMESSA E RAZIONALE SCIENTIFICO 

La Vitamina D, considerata oggi come un secosteroide, ovvero un pro-ormone, è stata a lungo considerata come un regolatore chiave del metabolismo osseo e dell’omeostasi del calcio e del fosforo, attraverso un feedback negativo con l’ormone paratiroideo. Il colecalciferolo (vit D3) viene convertito in calcifediolo (25-idrossicolecalciferolo), mentre l’ergocalciferolo (vit D2) è trasformato in 25-idrossi-ergocalciferolo. Questi due metaboliti della vitamina D (chiamati “25-idrossi vitamina D” o “25 (OH) D”) possono essere misurati nel siero del sangue per determinare il livello totale di vitamina D. Il calcifediolo viene poi ulteriormente idrossilato dai reni per formare calcitriolo (noto anche come “1,25-diidrossi-colecalciferolo”), la forma biologicamente attiva della vitamina D. Il metabolita attivo della vitamina D (calcitriolo) esercita i suoi effetti biologici legandosi al recettore della vitamina D (VDR), che si trova principalmente nel nucleo delle cellule bersaglio. Il legame del calcitriolo al VDR gli consente di agire come fattore di trascrizione, che modula l’espressione genica delle proteine di trasporto (ad esempio TRPV6 e calbindina), a loro volta implicate nell’assorbimento del calcio nell’intestino. Il recettore della vitamina D appartiene alla superfamiglia dei recettori degli ormoni steroidei / tiroidei ed è espresso dalle cellule nella maggior parte degli organi, inclusi: cervello, cuore, pelle, gonadi, prostata e seno.

L’attivazione di VDR nelle cellule intestinali, delle ossa, dei reni e delle paratiroidi porta al mantenimento dei livelli di calcio e fosforo nel sangue (con l’aiuto dell’ormone paratiroideo e della calcitonina) e alla conservazione del contenuto osseo.

Tuttavia, la vitamina D presenta un effetto pleiotropico, agendo sul sistema immunitario,come enhancer per i linfociti CD8; presenta attività antiinfiammatoria; svolge una funzione antifibroblastica e antiapoptotica; regola il sistema renina-angiotensina-aldosterone; regola il peptide natriuretico atriale; è riportato in letteratura una correlazione inversa tra livelli plasmatici e insorgenza di tumori a prostata e mammella. 

Inoltre, la vitamina D è di estremo interesse per il dermatologo perché è sintetizzata nella cute dopo esposizione ai raggi ultravioletti, la sua carenza è stata riportata in molte malattie della pelle. Infatti i farmaci topici derivati dalla Vitamina D si usano comunemente nel trattamento della psoriasi e di altre patologie dermatologiche. Come riportato precedentemente, sono state molto valorizzate anche le funzioni extra-scheletriche della Vitamina D, inclusa quella immuno-modulante e anti-proliferativa e il suo possibile ruolo nelle malattie infiammatorie croniche e neoplastiche. In ambito dermatologico è stato documentato un deficit di Vitamina D nella psoriasi, vitiligine, dermatite atopica, melanoma e nei tumori epiteliali della cute. Il significato clinico dell’ipovitaminosi D in queste condizioni e l’importanza della sua supplementazione sono oggetto di studio e di discussione. Soggetti a rischio d’ipovitaminosi D sono gli anziani, i soggetti con fototipo scuro e chi vive in latitudini con scarsa irradiazione solare. In particolare, gli anziani hanno una ridotta sintesi di Vitamina D sia sulla cute, sia a livello renale e in genere si espongono poco al sole.

Allo stato attuale, la funzione della vitamina D può essere suddivisa in due categorie. La funzione classica prevede l’equilibrio minerale e il mantenimento della struttura scheletrica. La funzione non classica coinvolge la regolazione della proliferazione cellulare, differenziazione, apoptosi, immunità innata e adattativa, attività antiossidante e altro. Il ruolo della vitamina D in molte condizioni come cancro, diabete, ipertensione, malattie cardiovascolari, autoimmuni e dermatologiche è stato ampiamente studiato.

L’impossibilità di assicurare un apporto adeguato di Vitamina D con la dieta rende indispensabile attuare programmi di prevenzione per l’ipovitaminosi D che prevedano la somministrazione di supplementi soprattutto negli anziani e nei soggetti a rischio. La supplementazione di Vitamina D in forma di colecalciferolo, con dosi di almeno 400UI nei soggetti non carenti ma fino a 1000 UI nei soggetti carenti, è del tutto sicura perché solo la quantità necessaria all’organismo (rigidamente regolata secondo i livelli di paratormone, calcemia e fosforemia) verrà idrossilata e quindi trasformata nell’ormone attivo (calcitriolo).La tollerabilità ottimale e i costi molto contenuti fanno del colecalciferolo una risorsa terapeutica indicata per programmi di prevenzione anche su larga scala e la sua somministrazione può essere raccomandata anche senza aver preliminarmente controllato i livelli sierici di 25(OH)D. Al contrario l’uso dei metaboliti già idrossilati (ormone già attivo) sfugge a tutti i meccanismi fisiologici di controllo già descritti e quindi può esporre al rischio di ipercalcemia. Di conseguenza la correzione della carenza di Vitamina D con metaboliti attivi come il calcitriolo (tranne che nei pazienti con insufficienza renale medio-grave ed epatopatia) è indicata principalmente nei pazienti con funzionalità renale conservata. Il precursore colecalciferolo, pur raggiungendo più lentamente la biodisponibilità consente meno effetti collaterali nei pazienti con disordini renali. 

RAZIONALE TERAPEUTICO 

Tra questi una formulazione innovativa è il Diviken. Si tratta di un’associazione sinergica tra vitamina D3 e Vitamina K2-7, si utilizza per via sublinguale, 4 spruzzi al giorno, che apportano 1000 UI (25 mcg) di vitamina D3 e 60 mcg di Vitamina K2-7. La formulazione spray sublinguale consente ai principi attivi di raggiungere direttamente il circolo sistemico, bypassando l’assorbimento gastro-intestinale. Inoltre, alla dose di 60mcg/die la Vit K2-7 non interferisce con un eventuale trattamento anticoagulante e antiaggregante, nè determina rischi per una disregolazione della coagulazione in quanto ad essere maggiormente coinvolta nella cascata coagulativa è la Vitamina K1 e non la K2. Sono stati eseguiti test di sovradosaggio di Vitamina K (1000 mcg die) anche per lunghi periodi di tempo (3 anni) senza osservare turbe coagulative.

Lo studio, randomizzato,in aperto, è stato disegnato per valutare l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza della nuova formulazione sublinguale dell’integratore alimentare contenente vitamina D (colecalciferolo), nei pazienti dermatologici con livelli di 25-idrossivitamina D al di sotto di 30ng/ml. 

DESCRIZIONE DEI PRINCIPI ATTIVI DEL NUTRACEUTICO

La composizione del nutraceutico DiviKen Spray®  è la seguente:

In 8 spruzzi sono contenuti 2000 UI di vitamina D3 e 120mcg di Vitamina K2-7

La vitamina K2-7 esplica un effetto sinergico nell’assorbimento della Vitamina D3 in quanto attiva le proteine GLA: OSTEOCALCINA, MGP e GAS-6. L’osteocalcina migliora il fissaggio del calcio circolante nella matrice ossea, MGP è una proteina inibitoria della calcificazione delle arterie che conferisce azione antiaterosclerotica e la GAS-6 ,migliora la sopravvivenza, proliferazione, migrazione ed adesione cellulare. I recenti studi dimostrano infatti che la combinazione tra Vitamina D3 e Vitamina K2-7, rallenta il rischio di progressione della calcificazione delle arterie coronarie ed il rischio di ispessimento dell’intima carotidea, rispetto a coloro che assumevano solo Vitamina D3.

MATERIALI E METODI

Sono stati arruolati 131 pazienti con livelli di Vitamina D al di sotto di 30ng/ml

La terapia dei pazienti è costituita dal seguente prodotto precedentemente descritto:

  1. DiviKen Spray sublinguale 8 spruzzi al mattino appena alzati (2000 UI Vitamina D3+120mcg di Vitamina K2-7)
  2. ogni paziente ha seguito la terapia in maniera continuativa per 3 mesi 
  3. Lo studio prevede valutazione clinica, dermoscopica ed analisi di parametri ematochimici (dosaggio 25-OH vitamina D) al tempo T0, dopo 3 mesi (T1)
  4. Per 21 pazienti è stata valutata anche la VES, la PCR, il Fibrinogeno ed il Reumatest

CRITERI DI INCLUSIONE ED ESCLUSIONE

Sono stati inclusi nello studio pazienti uomini e donne con valori di 25-idrossi vitamina D inferiori a 30ng/ml di età compresa tra 18 e 69 anni.

Criteri di esclusione:

– soggetti sottoposti a terapia per coagulopatie, bypass cardiaci, aneurismi dell’aorta, aneurismi cerebrali accertati, stent coronarici, patologie del collagene.

– soggetti in gravidanza

– soggetti affetti da patologie comportamentali o con disordini psichiatrici accertati

RISULTATI 

Su 131 pazienti al tempo zero il dosaggio medio di vitamina di D3 era di 19,08 ng/ml e dopo 3 mesi terapia la media era di 31,78 ng/ml (Fig.1)

1
Fig.1

Su 21 pazienti al tempo zero il dosaggio medio della VES era di 19,61 mm/h e dopo 3 mesi terapia la media era di 17,66 mm/h (Fig.2)

2
Fig.2

Su 21 pazienti al tempo zero il dosaggio medio della PCR  era di 3,14 mg/L e dopo 3 mesi terapia la media era di 2,80 mg/L (Fig.3)

3
Fig. 3

Su 21 pazienti al tempo zero il dosaggio medio del Fibrinogeno era di 287,14 mg/dl e dopo 3 mesi
terapia la media era di 285,23 mg/dl (Fig.4)

4
Fig.4

Su 21 pazienti al tempo zero il dosaggio medio del Reumatest era di 5,04 UI/ml e dopo 3 mesi
terapia la media era di 4,71 UI/ml (Fig.5)

5
Fig.5

EVENTI AVVERSI

In generale il nutraceutico è stato assunto con ottima compliance per la sua gradevolezza e la facilità di somministrazione. Non si sono manifestati eventi avversi e si è dimostrato ben tollerato in quanto nessun paziente ha dovuto sospendere la terapia.

CONCLUSIONI

Visto il razionale alla base della supplementazione di colecalciferolo, la formulazione sublinguale di DIVIKEN SPRAY® sembra posizionarsi come un optimum per la modalità di sommistrazione, evitando le problematiche legate all’assunzione di compresse, sopratutto in pazienti politrattati per via orale. Analogamente in pazienti  con patologie infiammatorie intestinali, con alterato assorbimento della mucosa, questa formulazione si è dimostrata una valida alternativa alle terapie convenzionali in quanto, raggiungendo direttamente il circolo sistemico, evita l’eventuale deficit di assorbimento intestinale.

DIVIKEN SPRAY® si è dimostrato efficace nel riportare i livelli di 25-colecalciferolo al di sopra di 30ng/ml nei tempi previsti dallo studio.

 

 

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Treatment of alopecia totalis/universalis/focalis with vitamin D and analogs: Three case reports and a literature review

Dimitrios T Papadimitriou , Christina Bothou , Eleni Dermitzaki , Alexios Alexopoulos, George Mastorakos